قشر مغز، آمیگدال و به ویژه هیپوکمپ نقش اساسی در شکل گیری و ذخیره سازی این نوع از یادگیری و حافظه دارند.
۱-۱۰ اسکاپولامین^[۳۶]
متابولیت­های ثانویه گیاهان خانواده تاجریزی^[۳۷] از جمله بنگ دانه^[۳۸]، داتورا^[۳۹]، Duboisia، Brugmansia دارای ترکیبات الکالوئیدی هستند. اسکاپولامین یک داروی الکالوئید^[۴۰] تروپان است(Cattell and Ware, 1910). استفاده از اسکاپولامین در طب سنتی نسبتا محدود است و برای درمان تهوع و استفراغ، اسپاسم دستگاه گوارش و اسپاسم کلیوی یا صفراوی تجویز می­ شود. زنان در حین بارداری و در هنگام شیر دهی بایستی از این دارو با احتیاط استفاده کنند چون از جفت عبور می­ کند و در شیر مادر ترشح می­ شود .(Briggs, 1994) اسکاپولامین یک داروی قوی روانگردان با خواص توهم زا است و به عنوان یک داروی مرجع برای القاء فراموشی در انسان و حیوانات استفاده می­ شود. به دلیل مکانیسم عمل اسکاپولامین در مهار گیرنده­های موسکارینی در سیناپس­های کولینرژیک و القاء فراموشی ناشی از آن، به عنوان مدلی از آسیب­های شناختی که در پیری و زوال عقل مشاهده می­ شود استفاده می­گردد (Bayer et al., 2005) . Frankel و همکاران در سال ۲۰۱۱ بیان کردند که اسکاپولامین یک داروی ضد افسردگی و اضطراب است. اسکاپولامین یک داروی ضد تشنج است و اثرات محافظتی دارو در برابر تشنج محدود به فاز کولینرژیک است و در برابر القاء تشنج به وسیله پنتلین تترازول اثر محافظتی آشکاری نشان نمی­دهد (Wang et al., 2005).

۱-۱۰-۱ مکانیسم عملکرد اسکاپولامین
اسکاپولامین جزء داروهای آنتی­کولینرژیک-آنتی موسکارینی طبقه ­بندی می­ شود. اسکاپولامین به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی برای رسپتورهای استیل کولین موسکارینی به خصوص رسپتورهای M₁ عمل می­ کند. استیل­کولین نوروترنسمیتری است که مخصوص اعمال حافظه نیست اما به­ صورت کلی در توجه و بعضی فرم­های پلاستیسیتی سیناپسی­ نقش دارد. استیل کولین در فرایند یادگیری و پردازش حافظه نقش بسزایی دارد. انتقال کولینرژیک گیرندهای موسکارینی استیل کولین در بیشتر عملکردهای مغز مانند حافظه و یادگیری دخیل است. استیل کولین دارای دو گروه گیرنده­های نیکوتینی و موسکارینی است. در مغز گیرنده­های موسکارینی فراوانتر و عملکردشان غالبتر است و بسیاری از اثرات این گیرنده­ها در مدار حافظه شناسایی شده است. همه پنج ژن گیرنده­های موسکارینی استیل­کولین (M₁-M₅) در هیپوکمپ بیان می­شوند.M₁ گیرنده پس­سیناپسی غالب در سیناپس کولینرژیک است و در جایی متمرکز شده است که بشدت تحت تاثیر انتقال نوروترنسمیترها است. در بیماری آلزایمر تعداد گیرنده M₁ کاهش می­یابد. اختلال در نوروترنسمیترهای وابسته به سیناپس­های موسکارینی-کولینرژیک ممکن است در نقص ویرانگر حافظه و دیگر توانایی­های شناختی دخیل باشد (Mesulam et al., 1983). اثرات اولیه تجویز اسکاپولامین روی پروسه­های حسی و توجه است. اسکاپولامین علاوه بر اثر بر روی حافظه و یادگیری روی انواع مختلف رفتار، فعالیت حرکتی، اضطراب و توجه اثر می­ گذارد. اثرات اسکاپولامین درغلظت­های بالای ۱ دهم میلی­گرم بر کیلوگرم خود را نشان می­دهد و درغلظت بالا علاوه بر مهار رسپتورهای موسکارینی، رسپتورهای نیکوتینی را نیز مهار می­ کند.

جدول ۱-۳ مشخصات داروی اسکاپولامین
۱-۱۱- پروپرانولول^[۴۱]
پروپرانولول نمونه اصلی آنتاگونیست­های فارماکولوژیک رقابتی غیراختصاصی لیپوفیل برای گیرنده­های بتا است (Black et al., 1964). پروپرانولول با مهار سیستم عصب سمپاتیک بر ضربان قلب، فشارخون و سطح آلفا آمیلازها اثر می­ گذارد که به عنوان شاخص­ های آدرنرژیک ارزیابی می­شوند (Qei et al., 2010). یافته­ ها نشان می­دهد که کاهش دخالت­های احساسی بی­ربط ممکن است یکی از مکانیسم­های زیر بنایی اثر درمانی پروپرانولول در درمان اختلالات روانی مرتبط با استرس باشد.(Pitman and Delahanty, 2005; Brunet et al., 2008 )
حافظه کاری^[۴۲] دارای ظرفیت برای حفظ اطلاعات مرتبط و سرکوب اطلاعات بی­ربط است. نورآدرنالین در عملکرد قشر پره­فرونتال مانند حافظه کاری دخیل بوده و با افزایش حواس­پرتی و افزایش حافظه مربوط به حوادث و محرکهای احساسی ارتباط دارد. نشان داده شده است که مهارکننده­های گیرنده­ بتای نورآدرنالین باعث کاهش حافظه محرک­های احساسی می­شوند (Oei et al., 2010). یکی از سیستم­های نورونی -هورمونی سیستم نورآدرنرژیک Locus coeruleus است. این سیستم نقش کلیدی در عملکرد قشر پره­فرونتال^[۴۳] ایفا می­ کند (Berridge and Waterhouse, 2003). به این صورت که سطح مطلوب از هورمون نورآدرنالین با افزایش تثبیت حافظه، عملکرد قشر پره­فرونتال را بهبود می­بخشد در حالی که نورآدرنالین در مقادیر بیش از حد با القای استرس در عملکرد قشر پره­فرونتال اختلال ایجاد می­ کند و این اختلال را به مناطق دیگر مغز از جمله آمیگدال، هیپوکمپ و بخش­هایی از نواحی حسی و حرکتی گسترش می­دهد که به احساسات سریع یا همیشگی و رفتارهای بازتابی مرتبط هستند (McGaugh and Roozendaal, 2002; Ramos and Arnsten, 2007; Arnsten, 2009).
پاسخ به محرک­های احساسی آمیگدال به وسیله نورآدرنالین وساطت می­ شود به این صورت که افزایش سطح نورآدرنالین پاسخ آمیگدال را افزایش می­دهد .(Berridge and Waterhouse, 2003) تجویز پروپرانولول رسپتورهای آدرنرژیک را مهار می­ کند و از این طریق فعالیت آمیگدال را در طول فرایندهای احساسی کاهش می­دهد
(Strange et al., 2004). Chamberlain و همکاران در سال ۲۰۰۶ نشان دادند که پروپرانولول باعث اختلال در حافظه کاری می­ شود پروپرانولول به نظر می­رسد در عملکرد حافظه کاری در رابطه با قشر پره­فرونتال ایجاد اختلال کند در حالی که ممکن است همزمان فرایندهای وابسته به آمیگدال را در رابطه به محرک­های احساسی تضعیف کند و در مجموع باعث بهبود حافظه کاری احساسی شود (Oei et al.,2010). تزریق ۱۰ میلی­گرم بر کیلوگرم پروپرانولول، از طریق اثر آنتاگونیستی بر گیرنده بتا آدرنرژیک سبب آسیب حافظه، در ماز شعاعی می­ شود (Przybyslawski, 1999).

جدول ۱-۴ مشخضات داروی پروپرانولول
فصل دوم
۲-مروری بر تحقیقات پیشین
۲-۱ اثرات دریافت داروهای ضد صرع در دوره تکوین
از میان فاکتورهای فیزیکوشیمیایی، عوامل عفونی، داروها و هورمون­ها ممکن است باعث ایجاد آشفتگی در رشد و نمو مغز شوند (Manent and Represa, 2007). قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع در دوران جنینی با اثرات متنوع بر روی رشد و نمو سوماتیک، شناختی و رفتاری همراه است (Bath and Scharfman, 2012). گزارش­های کلینیکی استفاده از داروهای ضد صرع در درمان تشنج نوزادان، کودکان و زنان باردار نشان می­ دهند، داروهای ضد صرع از شایع­ترین علل اختلالات شناختی، میکروسفالی و نواقص مادرزادی به شمار می-روند (Bittigau et al., 2002). این اثرات به طور خاص، مغز در حال تکوین جنین و نوزادی که مادرانشان داروهای ضد صرع دریافت می­ کنند را بیشتر تحت ثاثیر قرار می­دهد (Speidel and Meador, 1972; Zahn, 1998; Meador et al., 2006; Shor et al., 2007; Jacobsen et al., 2013).
فعالیت تحریکی سلول­های عصبی نقش مهمی در برقراری شبکه­ پیچیده از اتصالات در سیستم عصبی ایفا می­ کند. داروهای ضد صرع با سرکوب فعالیت نورونی احتمال وقوع فعالیت تشنجی را در طول دوره رشد و نمو کاهش می­ دهند. این سرکوب اثر منفی بر جنبه­هایی از رشد مغزی گذاشته و این اثرات در طولانی مدت منجر به اختلالات شناختی-رفتاری می­ شود.
عوارض جانبی درمان با چند دارو بخصوص در دوران حاملگی و اوایل تولد نسبت به عوارض درمان با تک دارو بر شناخت یا ادراک بیشتر است (Adab et al., 2004; Vinten et al., 2005; Marsh et al., 2006; Meador et al., 2007; Titze et al., 2008). تصویر برداری MRI افراد جوان سالم که در دوران جنینی در معرض داروهای ضد صرع بودند تغییرات مورفولوژیک ظریف در ماده خاکستری به صورت کاهش حجم منطقه­ای ماده خاکستری ی از جمله در بخش­هایی از هسته عدسی که شامل پوتامن و پالیدوم به صورت دوطرفه و همچنین در هیپوتالاموس و هسته­های قاعده­ای را نشان می­دهد (Ikonomidou et al., 2007).
قرار گرفتن در معرض والپروات سدیم در دوران جنینی در اغلب موارد اثرات منفی طولانی بر عملکردهای شناختی و احساسی در فرزندان دارد به این صورت که قرار گرفتن در معرض والپروات بروز اختلالات اوتیسم و تأخیر در رشد را ۷ تا ۸ برابر در مقایسه با جمعیت کنترل افزایش می­دهد .((Ardinger et al., 1988; Bromley et al., 2008 کودکانی که در دوران جنینی در معرض والپروات سدیم قرار می­گیرند مشکل سازگاری با برنامه ­های جدید، کمبود توجه و خلق و خوی افسرده دارند و همچنین در این افراد نیاز به گفتار درمانی شدیداً مشاهده می­ شود(Dean et al., 2002; Vinten et al., 2008; Nadebaum et al., 2011). قرار گرفتن در معرض فنی­توئین در نیمه دوم بارداری یک اثر بالقوه ویرانگر بر رشد و نمو مغز دارد و باعث کاهش وزن مغز و آسیب غشاءهای عصبی در هیپوکمپ شده و منجر به اختلال در یادگیری­های کاری و مرجع ماز شعاعی ^[۴۴] و ماز آبی موریس^[۴۵](Weisenburger et al., 1990) . و نیز اختلال در حافظه احترازی غیر فعال و بیش فعالی می­ شود (Vorhees, 1985;Vorhees et al.,1990). قرار گرفتن در معرض فنی توئین در دوران جنینی ۲ الی ۳ برابر احتمال تولد فرزندانی با ناهنجاری­های مادر زادی را افزایش می­دهد (Ornoy, 2006). سندرم Hydantoin جنینی از جمله عوارض مشهود مصرف این دارو است (Hanson et al., 1976). فنوباربیتال به دلیل اثرات تراتوژنیک قابل توجه باعث شکاف کام و لب و ناهنجاری­های قلبی–عروقی می­ شود(McMullin et al., 1971; Arpino et al., 2000) . نقایص تولد در ۵ تا ۱۰ درصد نوزادان، که در دوران جنینی در معرض والپروات سدیم قرار می­گیرند مشاهده می­ شود .(Vajda et al., 2004)
نوزاد موش­های صحرایی که در روزهای ۱۵ تا ۲۲ بعد از تولد درمعرض فنوباربیتال قرار می­گیرند در دوران نوجوانی با کاهش عملکرد در رفتارهایی که مرتبط با هیپوکمپ هستند روبه رو می­شوند. بعلاوه در این دوران فعالیت آنزیم استیل کولین استراز که درگیر در انتقال کولینرژیک و تکوین عصبی است در کل هیپوکمپ به صورت قابل توجه کاهش می­یابد. قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال در دوران قبل از تولد، باعث کاهش وزن مغز، اختلال در شکل گیری رفلکس­ها، نقص در کنترل زمان­بندی رفتار، اختلال در یادگیری فضایی و اختلال در سطح کاتکول آمین مغز می­ شود (Middaugh et al., 1975; Yanai et al., 1989). قرار گرفتن در معرض غلظت­های متوسط از فنوباربیتال در روزهای ۱۴ تا ۲۰ هفته آخر بارداری منجر به بیش فعالی و اختلال در فعالیت Open field (Middaugh et al., 1981). و در نیمه دوم دوران بارداری منجر به اختلال در حافظه کاری و یادگیری فضایی و تأخیر در شکل­ گیری رفتار شنا می­ شود .(Vorhees, 1983) قرار گرفتن در معرض ۵۰ میلی­گرم بر کیلوگرم فنوباربیتال در طول روزهای ۲ تا ۲۱ بعد از تولد باعث اختلالات قابل توجه در حافظه کاری و ماز شعاعی ۸ بازو و ماز آبی موریس و اختلال در دقت و توجه و بیش فعالی می­ شود (Diaz et al., 1978; Fishman et al., 1983).
با توجه به تنوع کارکردهای کلسیم، عملکرد طبیعی کانال­های کلسیمی در فرایندهای متعدد فیزیولوژیک از جمله در میزان تحریک­پذیری نورونی و نیز در شکل گیری حافظه بسیار مهم است. تعداد قابل توجهی از داروهای مورد استفاده در درمان بیماری­های قلبی- عروقی، سردردهای میگرنی، آنژین صدری و صرع از طریق مهار کانال­های کلسیمی عمل می­ کنند. با توجه به مشارکت کانال­های کلسیمی درعملکردهای متنوع، دریافت مزمن این داروها عوارض جانبی متعددی را به دنبال دارد. بعنوان مثال دریافت مزمن داروی وراپامیل (مهارکننده کانال­های کلسیمی نوعL ) که در بیماری­های قلبی و سردردهای میگرنی استفاده می­ شود اختلال حافظه احترازی غیرفعال موش صحرایی را به دنبال دارد (Lashgari et al., 2006). نشان داده شده است تجویز اتوسوکسیماید به موش­های صحرایی با غلظت­های ۱۰۰ تا ۲۵۰ میلی­گرم بر کیلوگرم در روز به مدت ۲۱ روز تغییری در حافظه فضایی ایجاد نکرده ولی تأثیر مخربی بر حافظه احترازی غیر فعال دارد(Ponnusamy and Pradhan., 2006).