۱-۴-۷ وزن
یک مطالعه آینده نگر نشان داد که خطر فیبروم با هر ۱۰kg افزایش وزن و افزایش در BMI 21٪ افزایش
می یابد(۱۰۵).یافته های مشابه در زنانی گزارش شد که میزان چربی بدن آنها بیشتر از ۳۰٪ بود . چاقی تبدیل آندروژن های آدرنال را به استروژن افزایش می دهد و گلوبولین متصل به هورمون جنسی را کاهش می دهد. نتیجه ی آن افزایش در استروژن بیولوژیک در دسترس است که ممکن است افزایش در شروع فیبروئید و یا رشد آن را توضیح دهد(۱۰و۹۱).
۱-۴-۸ تغذیه
مطالعات اندکی همراهی بین تغذیه و رشد فیبروم را بررسی کرده اند(۱۹). رژیم غذایی غنی از گوشت گاو ، دیگر گوشت های قرمز و همبرگر میزان بروز فیبروم را زیاد می کند .در حالیکه غذای غنی از سبزیجات این خطر را کاهش می دهد . این یافته ها تفسیر مشکلی دارند چون مصرف کالری و چربی اندازه گیری نشده است(۱۰و۹۱) .
۱-۴-۹ ورزش
زنانی که بیشترین فعالیت فیزیکی را دارند (تقریبا ۷ ساعت در هفته ) مشخصا به احتمال کمتری به فیبروم
مبتلا هستندنسبت به زنانی که کمترین فعالیت را دارند (کمتر از ۲ ساعت در هفته )(۸و۹۱).
۱-۴-۱۰ قرص های خوراکی پیشگیری از بارداری
هیچ ارتباط قطعی بین مصرف قرص های خوراکی پیشگیری از بارداری و حضور فیبروم وجود ندارد(۶۱و۸۸). افزایش درخطر فیبروم ها همراه با قرص های پیشگیری از بارداری گزارش شده است، اما درمطالعات بعدی هیچ افزایشی در این خطر را همراه با استفاده یا مدت استفاده گزارش نشد. مطالعات در زنان با فیبروم شناخته شده که قرص های ضد بارداری به آنها تجویز شده بود هیچ افزایشی در رشد فیبروم را نشان نداد(۹۱). تشکیل فیبروم جدید به نظر نمی رسد با مصرف قرص های خوراکی پیشگیری از بارداری متاثر شود(۸۵).
۱-۴-۱۱ هورمون درمانی یائسگی
در اکثریت زنان پس از یائسگی مبتلا به فیبروم، هورمون درمانی رشد فیبروم را تحریک نخواهد کرد.اگر فیبروم رشد کند، احتمالا پروژسترون عامل آن است.یک مطالعه دریافت که زنان پس ازیائسگی مبتلا به فیبروم که mg2 استرادیول خوراکی روزانه می گرفتند به دو گروه دریافت ۵/۲ یا mg5 مدروکسی پروژسترون استات (MPA) روزانه تقسیم شدند.یک سال بعد از شروع درمان ، ۷۷٪ زنان مصرف کننده ی mg5/2، MPA هیچ تغییری در قطرفیبروئید نداشتندو ۲۳٪ اندکی افزایش در قطر داشتند.در حالیکه ۵۰٪ زنان در گروه mg5 MPA در اندازه فیبروم افزایش داشتند( متوسط قطر cm 2/3 ).زنان پس از یائسگی مبتلا به فیبروم با mg625/0 استروژن کونژگه اسبی (CEE) و mg5 MPA بالغ بر ۳ سال با گروه مشابهی از زنان مقایسه شدند که هورمون درمانی استفاده نمی کردند.تا انتهای سومین سال تنها ۳ تا از ۳۴ (۸٪) نفرگروه درمان شده و ۱ از ۳۴ نفر (۳٪) گروه زنان درمان نشده افزایشی در حجم فیبروم نسبت به حالت پایه داشتند.زنان پس از یائسگی با فیبروم شناخته شده، با سونوگرافی پیگیری شدند، و متوسط cm 5/0 افزایش در قطرفیبروم بعد از استفاده از برچسب پوستی استروژن به علاوه پروژسترون خوراکی برای مدت ۱۲ ماه داشتند.زنانی که استروژن و پروژسترون خوراکی می گیرند هیچ افزایشی در اندازه فیبروم نداشتند(۹۱).

۱-۴-۱۲ بارداری
با افزایش بارداری میزان بروز و تعداد فیبروم های آشکار از نظر بالینی کاهش می یابد.روند تغییر شکل میومتر پس از زایمان، که نتیجه آپوپتوز و عدم تمایز است، مسئول کوچک شدن فیبروم است.تئوری دیگر معتقداست که عروق تغذیه کننده فیبروم در طی دوره ی کوچک شدن رحم کوچک می شود، و میوم از منابع تغذیه خود محروم می شود(۹۱).
۱-۴-۱۳ سیگار
سیگار بروز فیبروم را کاهش می دهد.کاهش تبدیل آندروژن ها به استرون که توسط مهارآروماتاز به وسیله نیکوتین ایجاد می شود، ۲ – هیدروکسیداسیون استرادیول را افزایش می دهد و تحریک سطوح بالاتر گلوبولین باند هورمون جنسی (SHBG) دسترسی بیولوژیک به استروژن را کاهش می دهد(۹۱).
۱-۴-۱۴ آسیب بافتی
آسیب سلولی یا التهاب ناشی از عوامل محیطی ، عفونت یا هیپوکسی به عنوان مکانیسمی برای شروع تشکیل فیبروم مطرح شده است.آسیب بافتی مکرر به آندمتر و اندوتلیوم ممکن است پرولیفراسیون عضله صاف منوکلونال را در دیواره عضلانی گسترش دهد.آسیب مخاطی با ترمیم استروما( قاعدگی) ممکن است فاکتورهای رشد را آزاد کند.هیچ افزایشی در میزان بروز فیروم در زنانی که عفونت های منتقله از طرق جنسی قبلی داشتند، یا استفاده کنندگان IUD گزارش نشده است. ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) سیتومگالوویروس ( CMV )، ویروس ابشتین بار ( EBV) وکلامیدیا درفیبروم یافت نشدند(۹۱).
۱-۴-۱۵ فاکتور های رشد
فاکتور های رشدپروتئین هایی هستند که به طور سطحی به وسیله ی سلول های عضله ی صاف تولید
می شوند و فیبرو بلاست ها کنترل تکثیر سلول ها را بر عهده دارند و در ابتدا به وسیله ی افزیش ماتریکس خارج سلولی باعث تحریک رشد میوم می شوند.فاکتورهای رشد به چندین روش روی سلول ها تآثیر دارندو پاسخ به ترکیبی از فاکتور های رشد متفاوت از پاسخ به یک فاکتور رشد خاص است.تعداد زیادی از فاکتور های رشددر میوم بیان بالا پیدا می کنندو باعث افزایش تکثیر عضله ی صاف(bfGF,TGF-β)، افزایش سنتز DNA (EGF,PDGF)، افزایش سنتز ماتریکس خارج سلولی (TGF-β)، تحریک تقسیم میتوز (پرولاکتین EGF IGF , TGF-β) و یا تحریک رگ زایی ( ( bfGF , VEGF می شوند(۲۰و۴۳).
۱-۴-۱۵-۱ نقش هورمون ها
۱-۴-۱۵-۲ :میوم رحمی و هورمون ها
فاکتور های شناسایی شده برای فیبروئید تمایل دارندکه با دیگر تومورهای شناسایی شده ،از قبیل سرطان اندومتریال همراه باشند، اگرچه متناقض نمایی هم شده است.اما ریسک فاکتور های ( از قبیل BMI ، استفاده از قرص های ضد بارداری خوراکی) با حضور فیبروئیدی و تاثیر هورمون ها در روند تکامل تومور همراه است.در مشاهدات بالینی دیده شده برای مثال: فیبروئید ها فقط بعد از قاعدگی مشخص می شوند(۴۲).بعد از یائسگی آنها رفته رفته تحلیل می روندو ناپدید می شوند(۳۰و۵۱).
در مطالعاتی یافت شده از شواهد مولکولی که فیبروئید ها به پروژسترون مربوط اند.به علاوه مشخص شده که پروژسترون درسلول های لئومیومایی که کشت داده شده اند باعث افزایش بیان پروتئین مهارکننده آپوپتوزی(BCL-2) می شود.در واقع پروتئین مزبور با کنترل کشت سلولی ارتباط دارد(۷۵)در مطالعه ی انجام شده به وسیله ی برندان و همکارانشان نشان دادندکه بیان گیرنده mRNA پروژسترون و پروتئین آن در۲۹ مورد لیومیوما در مقایسه با میومتریوم مجاور افزایش داشته است(۱۲) شواهد دیگری نشان میدهد که فیبروئید ها و استروژن با هم ارتباط دارند، در مطالعات اندرسون به همراهی همکارانشان یافتند که فیبروئید ها نسبت به استروژن نیزحساس اند در مقایسه با میومتریوم های نرمال، و سطح رسپتور استروژن در نسج لئومیومابه طور قابل توجهی در مرحله فولیکولار ارتقا یافته است(۶).
۱-۴-۱۵-۳ :نقش هورمون های استروئیدی در پاتوفیزیولوژی میوم
استروژن و پروژسترون به نظر می رسد هر دو توسعه میوم ها را ترویج می دهند . میوم ها به ندرت قبل از بلوغ مشاهده می شوند ، و بیشترین شیوع آن در طول سال های باروری است ، و بعد از یائسگی پس روی
می کنند. فاکتور هایی که مواجه با استروژن را در سراسر زندگی افزایش می دهند، از قبیل چاقی و قاعدگی زودرس، میزان بروز میوم را افزایش می دهند . دیده شده که مواجه با استروژن با ورزش کاهش می یابد واثر حفاظتی دارد.اگرچه سطوح استروژن و پروژسترون خون در میوم های قابل تشخیص یا بدون تشخیص مشابه هستند، سطوح استرادیول درون میوم ها نسبت به میومتریوم نرمال بیشتر است.تولید استروژن درون بافت میوم بنظر می رسد ناشی از افزایش آروماتاز است، آنزیمی که آندروژن را به استروژن تبدیل می کند. مقدار کمی آنزیم هایی که استرادیول را به استروژن تبدیل می کنند در سلول های میوم یافت شده بودند و ممکن است تجمع استرادیول درون سلول ها را ترویج دهند، و این منجر به تنظیم گیرنده های استروژن و پروژسترون، پاسخ بالا به استروژن، و رشد میوم می شود.مطابق با این ایده، میوم ها شاخص تکثیری بالاتری نسبت به میومتریوم نرمال در کل چرخه قائدگی نشان می دهند.
شواهد بیوشیمیایی، بالینی و فارماکولوژیک تایید می کنند که پروژسترون در پاتوژنز میوم ها اهمیت دارند.غلظت گیرنده های A و B پروژسترون در میوم ها نسبت به میومتریوم نرمال افزایش دارند.از طرفی هر دو ایزوفرم گیرنده پروژسترون PR-A و PR-B از دو پرموتور دریک ژن واحد بیان می شوند.
از سوی دیگرPR-A به نظر می رسد به عنوان یک مهار کننده رونویسی عمل می کندو RP-B در قالب یک فعال کنند ه رونویسی عمل می نماید(۷۶و۸۸).
استروژن یک هورمون استروئیدی است که خصوصا توسط تخمدان ها تا قبل از یائسگی تولید می شود.بعدازیائسگی استروژن معمولااولین هورمونی است که توسط بافت محیطی به وسیله ی تبدیل آندرواستنودیون به استروژن توسط آنزیم آروماتاز ساخته می شود، آنزیمی که آندروژن را به استروژن تبدیل می کند.تولید استروژن درون بافت میوم به نظر می رسد ناشی از افزایش آروماتوز است.سطوح کم آنزیم هایی که استرادیول را به استرون تبدیل می کنند در سلول های میوم یافت شده بودندو ممکن تجمع استرادیول درون سلول ها را ترویج دهند، منجر به تنظیم گیرنده های استروژن و پروژسترون، پاسخ بالا به استروژن، و رشد میوم می شود.مطابق با این ایده، میوم ها شاخص تکثیری بالاتری نسبت به میومتریوم نرمال در کل چرخه قائدگی نشان می دهند.
در زنان بالغ پیش از یائسگی در حدود ۷۰ تا ۵۰۰ ugاسترادیول در هر روز ساخته می شود که به سیکل قاعدگی وابسته می باشد.تنظیم بیوسنتز و ترشح آن به وسیله ی گنادوتروپین کنترل می شود (۵۲).اثرات استروژن اغلب روی تمامی قسمت های بدن است، شامل اثر روی ساختار و تمامیت استخوان تا حتی روی خلق و خو می باشد(۴۴).در رحم استروژن باعث افزایش رسپتور های پروژسترون می شود.آنها اغلب تولید موکوس واژن را تحریک می کنند.و روی رشد غدد پستانی تاثیر می گذارند(۳۶).
استروژن درونی در سه فرم دیده میشود: استرادیول، استرون و استریول، که اغلب در خانم ها قبل از یائسگی این سه شکل متداول جریان دارند.و حتی استروژن تا بعد از یائسگی در خانم ها جریان دارد.استرادیول
می تواند به استرون تبدیل شود، و به علاوه استرادیول و یا استروژن می توانند به استریول تبدیل شوند(۵۲).هنگامی که سیکل استروژن در بدن جریان دارد، آنها معمولا به گلوبین متصل شونده به هورمون های جنسی و آلبومین متصل می شوند.باور کلی بر این است که استروژن غیر باند شده می تواند در داخل بافت هدف عملکرد بیولوژیکی داشته باشد(۴۴).
استروژن به وسیله انتشار تسهیل شده وارد سلول می شود و سپس به وسیله باند شدن به هسته به رسپتور استروژن متصل می شود.آنجا دو شکل از رسپتور استروژن موجود می باشد(۳۵). ERα وERβ این دو شکل درنسبت بافتی و همچنین درتمایل اتصال و عملکرد بیولوژیکی تفاوت هایی با یکدیگر دارند(۶۰).نسبت بیان این دو گونه رسپتور باعث شناسایی پاسخ بیولوژیکی به استروژن میشود. ER همواره به عنوان اولین پروتئین متصل شونده ی بین سلولی می باشد(۵۷).اما آن میتواند بین شاتل ^[۳]هسته و سیتوپلاسم ایفای نقش کند(۷۳).زمانیکه استروژن به ER متصل میشود، سبب ایجاد یک سری تغییرات در ساختمان آن شود.آنها این اجازه رامی دهند که بیان ژن استروژن فعال شود(۴۴).روی هم رفته سطح گیرنده استروژن معمولا در نسج لئومیوما نسبت به میومتریوم همولوگ بالاتر است(۳۴و۵۳).اندازه گیری های رادیوایمنواسی و ایمنیوسیتوکمیکال نشان می دهند که سطح ER در ناحیه ساب اندومتریوم از ناحیه ی میانی اندومتریوم بیشتراست(۱۰۴).
اثر بیولوژیکی استروژن وابسته، به چگونگی متابولیسم استروژن است.متابولیسم ابتدایی استروژن در کبد در دو فاز رخ میدهد، اما ممکن است به شکل موضعی در بافت های دیگر هم رخ دهد.متابولیسم فاز یک جایگاه فعال تولید می کند،که اساسا با هیدروکسیلاسیون انجام می گیرد، در فاز دو مرحله مزدوج شدن انجام می پذیرد
( مرحله ی متیلاسیون و یا گلیکولیزاسیون و …) باعث تولید متابولیت های استروژن می شود، که می تواند از طریق ادرار و مدفوع دفع شود، و یا دوباره وارد سیکل استروژن شود.در شکل ۱-۲ متابولیسم استروژن بوسیله آنزیم های سم زدای فاز І و ІІ نشان داده است.این فرایند همیشه به صورت خطی نمی باشد،متابولیت های فاز دو می توانند از حالت کونژوگه در آمده و دوباره به شکل واسطه فعال در آیند.فاز І هیدروکسیلاسیون استرادیول ( E2 ) و استرون ( E1 ) بطور عمده در موقعیت کربن ۲ ( C-2 ) و یا کربن α۱۶ ( C-16α ) طول می کشد، و بوسیله آنزیم های سیتوکروم P450 ( CYP ) کاتالیز می شوند.بطور اختصاصی هیدروکسیلاسیون در کربن ۲ ابتدا بوسیله آنزیم های CYP1A1 و CYP1A2 کاتالیز می شوند، و هیدروکسیلاسیون در موقعیت C-16α بوسیله CYP3A4 کاتالیز می گردد.محصولات هیدروکسیلاسیون در موقعیت کربن ۲، استروژن های کاتکول^[۴] و همچنین ۲- هیدروکسی استرون^[۵] و ۲- هیدروکسی استرادیول^[۶] ( ۲-OH )می باشند.
هیدروکسیلاسیون در موقیت C-16α ، α۱۶- هیدروکسی استرون^[۷]و ۱۶- هیدروکسی استرادیول^[۸] ( ۱۶α-OH )راثمر می دهد(۳۴و۱۱۲).
۱ـ۵ جهش و سرطان زایی
در نیمه سال ۱۹۷۰ روشن شد که ریشه های سرطان می تواند به ژن های آسیب دیده در ژنوم سلول سرطانی مربوط باشد.پس سلول های سرطانی بایستی حاصل ژن های جهش یافته باشند.این ژن ها ظاهرا شکل تغییر یافته ژن های سلول طبیعی هستند که از خسارت وارد شده سلول های یک عضو هدف در خلال مسیر تولید تومور رنج می برند(۱۵).
۱-۵-۱ اساس ژنتیکی فیبروییدها
سرطان در اثر تغییر در توالی های DNA ایجاد می شود. جهش در دو گروه از ژن ها باعث سرطان می شود.
۱) پروتوانکوژن ها

1. ژن های سرکوب کننده تومور