امید است که نتایج حاصل از تحقیق بتواند با توجه به شرایط و امکانات موجود کشور، گامی مؤثر در بهبود و ارتقاء بهداشتی فرآورده‌های دامی مورد مصرف جامعه گردد و از این راه کمکی به بهداشت عمومی کشور شود.

طبقه‌بندی و انواع آنتی‌بیوتیک‌های مصرفی در دام و طیور

آنتی‌بیوتیک‌ها را به صورت‌های مختلف طبقه‌بندی می‌کنند و این طبقه‌بندی در فارماکلوژی در بعضی مواقع بر اساس تاریخ کشف آنها می‌باشد. آنتی‌بیوتیک‌ها را از نظر منشا نوع اثرات آن قدرت ضد میکروبی و مکانیسم اثر، ساختمان شیمیایی، میزان سمیت طبقات مختلف قرار می‌دهند.
براساس نوع عملکرد آنها را به سه گروه تقسیم می‌کنند:
بعضی سنتز دیواره سلولی باکتری را مختل کرده و موجب وقفه در آن می‌شود و باعث تجزیه سلول می‌شود. مانند: پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورینهاو باستراسین
دومین گروه از سنتز اسید‌های نوکلئیک جلوگیری می‌کنند و موجب وقفه سنتز پروتئین داخل باکتری می‌شوند. این اثر بدون سنتز DNA و RNA یک ارگانیسم نمی‌تواند تکثیر یابد و اطلاعات ژنتیکی را انتقال دهد. خاصیت باکترواستاتیک آنتی‌بیوتیک‌ها به حساب می‌آید. مانند: گریزئوفلووین، تتراسایکلین
سومین گروه نفوذپذیری دیواره سلولی را تغییر می‌دهند که منجر به خروج مواد مفید و حیاتی باکتری می‌شوند که برای ادامه حیات باکتری ضروری هستند. این عمل می‌تواند هم باکتریواستاتیک و هم باکتریوسیدال باشد. مانند: آمفوتریپسین B و پلی‌میکسین B (بررسی بقایای آنتی‌بیوتیک در گوشت)

در ادامه انواع آنتی‌بیوتیک‌های مورد استفاده در صنعت دام و طیور را شرح می‌دهیم.
پنی‌سیلین، اکسی‌تتراسایکلین، کلرو تتراسایکلین: مؤثرترین آنتی‌بیوتیک‌هایی که در نگهداری گوشت مورد استفاده قرار می‌گیرند.
نووبیوسین: در درمان عفونت‌های استافیلوکوکی در ماکیان به کار می‌رود.
پنی‌سیلین: برای درمان ورم پستانی استفاده می‌شود که یکی از راه‌های اصلی برای ورود پنی‌سیلین به ماده غذایی مصرفی می‌باشد.
نیستاتین: که فقط محدود به استعمال خارجی است و به طور ناچیز جذب می‌شود.
تتراسایکلین: از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف هستند که بسیار پر مصرف هستند.

مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک‌ها

در این بخش مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک‌ها توضیح داده می‌شود. منظور از مکانیسم عمل اثری است که آنتی‌بیوتیک مورد نظر می‌تواند بر روی باکتری خاصی داشته باشد. این مکانیسم می‌تواند به دو صورت باکتریواستاتیک و باکتریوساید وجود داشته باشد. در ادامه مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک‌های تتراسایکلین، اکسی‌تتراسایکلین، کلرامفنیکل و پنی‌سیلین شرح داده خواهد شد.

مکانیسم عمل تتراسایکلین‌ها

سنتز پروتئینی را در باکتری‌های متوقف می‌سازند و از دو راه بر روی ریبوزوم‌های باکتری‌های گرم منفی تاثیر می‌گذارند:
با عبور غیرفعال از طریق کانال‌های هیدروفیلیک پروتئین‌های پورینی در غشاء خارجی می‌تواند تاثیر بگذارد. مینوسیکلین و داکسی‌سیکلین بیش از سایر تتراسایکلین‌ها لیپوفیلیک بوده و مستقیماً از لایه لیپیدی عبور می کند.
با فرایند انتقال فعال وابسته به انرژی می‌تواند روی باکتری‌ها تاثیر بگذارد که همه تتراسایکلین‌ها را از غشاء سیتوپلاسمی به درون پمپ می‌کند.
پس از ورود به درون سلول تتراسایکلین‌ها به زیر واحد ۳۰S متصل می‌شوند. تتراسایکلین‌ها مانع رسیدن آمینواسیل tRNA به کمپکس ریبوزوم mRNA می‌گردد. با این روش از سنتز زنجیره پپتیدی جلوگیری می‌کند. اثرات بازدارندگی تتراسایکلین‌ها با جذب آنها قابل برگشت است. اختلاف حساسیت در سطح ریبوزوم‌ها نیز شاخص‌های مهم نقش انتخابی تتراسایکلین‌ها محسوب می‌شود.
تتراسایکلین‌ها حتی در تراکم‌های خیلی کم نیز قادرند از اتصال اشرشیا به سلول‌های اپیتلیال پستانداران در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری کند.

مکانیسم عمل کلرامفنیکل

کلرامفنیکل سنتز پروتئین‌ها را در باکتری‌ها متوقف می‌کند. البته تا اندازه‌ای در سلول‌های یوکاریوتی هم می‌تواند این تاثیر را بگذارد. این آنتی‌بیوتیک با روش انتشار تسهیل شده و به درون سلول راه پیدا می‌کند. کلرامفنیکل با اتصال به ریبوزوم‌های ریبوزوم‌هایS 50 عمل می‌کند.
این آنتی‌بیوتیک به صورت رقابتی با آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی و کلیندامایسسین سنتز پروتئین را متوقف می‌کنند. این اتصال غیرقابل برگشت می‌باشد. این آنتی‌بیوتیک از اتصال اسید آمینه دارای انتهای آمینواسیل TRNA به محل پذیرش بر روی زیر واحد ریبوزی S 50 جلوگیری می کند. میان کنش بین اسید آمینه آن رخ نداده و تشکیل پیوند پپتدیل متوقف می‌گردد.
کلرامفنیکل از سنتز پروتئین میتوکندری‌ها در سلول‌های پستانداران جلوگیری می‌کند. زیرا ریبوزوم میتوکندری‌ها به ریبوزوم باکتری‌ها شباهت دارد. سلول‌ها خون ساز پستانداران حساسیت خاصی نسبت به کلرامفنیکل نشان می‌دهند.

مکانیسم عمل پنی‌سیلین

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتامی نظیر پنی‌سیلین سنتز دیواره سلولی باکتری‌ها را مختل می‌سازد و با اتصال پیدا کردن به محل آنزیمی پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBPs) رشد باکتری‌ها را متوقف می‌سازند. PBPs پروتئین غشاء سیتوپلاسمی هستند که یکی از سه واکنش سنتز دیواره‌ی سلولی را هدایت می‌کنند: ترنس پپتیدازی، انو پپتیدازی و کربوکسی پپتیدازی.
در سویه‌های حساس استافیلوکوک اورئوس ۵ نوع PBPs کشف شده: ۱ و ۲ و ۳ و ۴ که وزن مولکولی آنها به ترتیب ۸۵، ۸۰، ۷۰، ۴۵ کیلو دالتون است. هنگامی که پنی‌سیلین همزمان به PBP‌های ۱، ۲، ۳ متصل می‌شود، بیشترین اثر خود را دارد. پنی‌سیلین به وسیله منع ترانس‌کریپتازی که آخرین مرحله ساخته شدن دیواره سلولی را راهبری می‌کند باعث از بین رفتن باکتری‌‌ می‌شود. پنی‌سیلین یک آنالوگ از استیل D-الالنین D-الانین ساختمان پنتاپپتید پپتیدگلیکان است. محل فعالیت D-الانین و پنی‌سیلین کاملاً به هم شبیه هستند بنابر‌‌این آنزیم ترنسپتیداز به پنی‌سیلین متصل می‌شود و به جای D-الانین پنی‌سیلین به بدنه پنتاپتیدی پپتیدگلیکان متصل می‌شود. بدین ترتیب D-الانین D-الانین اجازه اتصال به دیواره را نخواهد داشت و از ساخته شدن دیواره سلول جلوگیری می‌کند.

منابع شیمیایی

آنتی‌بیوتیک‌ها توسط راه‌های مختلفی به وجود می‌آیند. می‌توانند به طور طبیعی از طریق موجودات زنده مانند قارچ‌ها و یا به طور صنعتی ساخته شوند.

تتراسایکلین‌ها

اکسی‌تتراسایکلین به وسیله استرپتومیسس‌اورئوفیشنس و استرپتومیسسریموزس تولید می‌گردد. تتراسایکلین به طور نیمه‌ساختگی از کلروتتراسایکلین سنتز می‌شود.
شکل ‏۱‑۱: فرمول ساختاری تتراسایکلین
شکل ‏۱‑۲: فرمول ساختاری اکسی‌تتراسایکلین

پنی‌سیلین

ساختار اساسی پنی‌سیلین که شامل حلقه تیازومیدین (A) متصل به یک حلقه تبالاکتام (B) است و به حلقه بتالاکتام یک زنجیره جانبی ® متصل است. هسته پنی‌سیلین اصلی‌ترین بخش آن است و مسئول اصلی‌ترین فعالیت بیولوژیکی است. تغییر متابولیک یا شیمیایی این بخش باعث از دست رفتن فعالیت ضد باکتریایی می‌گردد. زنجیره جانبی مسئول تعیین بسیاری از ویژگی‌های ضد باکتریایی و فارمالوژیک پنی‌سیلین است.
بر حسب ترکیب شیمیایی که برای تخمیر پنی‌سیلیوم استفاده می‌شود، می‌توان انواع پنی‌سیلین‌های طبیعی را تولید نمود. پنی‌سیلین G که بالاترین فعالیت ضد میکروبی در میان این قبیل پنی‌سیلین‌ها را دارد، تنها پنی‌سیلین طبیعی است.
شکل ‏۱‑۳: فرمول ساختاری پنی‌سیلین

کلرامفنیکل

کلرامفنیکل دارای فرمول شیمیایی زیر است. این آنتی‌بیوتیک در میان ترکیبات طبیعی از لحاظ دارا بودن حلقه نیتروبنزینی منحصر به فرد بوده و مشتقی از اسید دی‌کلرواستیک است. شکل فعال آن از نظر بیولوژیکی چپ گرد است.
شکل ‏۱‑۴: فرمول ساختاری کلرامفنیکل

مکانیسم باقیماندن آنتی‌بیوتیک‌ها در گوشت، شیر و تخم مرغ

خواص فارماکوکینتیک تتراسایکلین‌ها

اغلب تتراسایکلین‌ها از دستگاه گوارش به میزان کافی اما تکمیل جذب می‌گردند. میزان جذب آنها بستگی به مقدار دارو در دستگاه گوارش داشته و از طرفی با افزایش میزان این داروها داروی جذب نشده نیز افزایش می‌یابد. درصد جذب تتراسایکلین‌ها در دستگاه گوارش بسیار متفاوت است.
به طوری که تتراسایکلین دارای کمترین مقدار ۳۰% و بیشتر درصد جذب برای (داکسی‌سایکلین ۹۵%) و مینوسایکلین (۱۰۰%) اعلام شده به دنبال تجویز خوراکی، تتراسایکلین‌ها به سهولت از معده و قسمت ابتدایی روده باریک جذب شده و حدود ۴-۲ ساعت پس از مصرف دارو در حیوانات گوشت خوار بیشترین سطح خونی را دارا می‌باشد که تا حدود ۶ ساعت یا بیشتر ادامه یافته و پس از آن کاهش تدریجی شروع می‌شود. به طوری که در حدود ۲۴ ساعت بعد به زحمت می‌توان دارو را در خون یافت. به همین دلیل فواصل ۱۲ ساعت جهت تجویز دارو توصیه شده است قسمتی از دارو توسط کبد تولید و از طریق صفرا دفع گشته و مجدداً توسط داروها جذب می‌گردد به طوری که مقدار کمی از دارو پس از تجویز در خون برای مدت طولانی باقی می‌ماند وجود تتراسایکلین‌ها در گردش خون پس از جذب یک تفاوت فاحش نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های دیگر که سریعاً از گردش خون خارج می‌شوند.
اکسی‌تتراسایکلین و تتراسایکلین جهت تزریق عضلانی مناسب بوده و غلظت‌های پلاسمایی قابل تشخیص را در طی ۱۵ دقیقه ایجاد می‌کنند که حداکثر آن پس از یک ساعت می‌باشد و غلظت خونی به مدت ۱۲ ساعت باقی می‌ماند و ۲۴ ساعت پس از تزریق دارو که به تدریج غلظت کاهش می‌یابد تا این که مقادیر جزئی در خون دیده می‌شود. برای تولید حداکثر غلظت‌های خونی در حیوانات نبایستی بیشتر از ۱۰ میلی‌گرم از دارو از راه داخل عضلانی در یک محل تزریق گردد. کلرتتراسایکلین به علت تحریک بافتی و جذب نامنظم و غیر کافی جهت تزریق از راه عضلانی مناسب نمی‌باشد مواد بی‌حس کننده موضعی به بعضی از فراورده‌های تتراسایکلین اضافه شده تا درد ناحیه تزریق عضلانی را کم نماید. این فراورده‌ها به علت اثر نامطلوبی که مواد بی‌حس کننده موضعی ممکن است روی جریان هدایتی قلب داشته باشند نبایستی به طریق وریدی تجویز شوند.
مقداری از کلرتتراسایکلین با اکسی‌تتراسایکلین تجویز شده از راه داخل پستانی نیز به داخل گردش خون جذب می‌شوند. جذب این داروها توسط فرآورده‌های شیر، ژله‌های هیدروکسید آلومینیوم، بیکرنبات سدیم، نمک‌های کلسیم و منیزیم و فرآورده‌های آهن کاهش می‌یابد که به نظر می‌رسد که مکانیسم‌های این کاهش جذب، شلاته شدن با یون‌های دو یا چند ظرفیتی موجود در دستگاه گوارش و کاهش اسیدیته معده باشد.
در پنجاه و چهارمین کمیته مشترک FAO، WHO مقدار ADI در حدود ۳-۰ میکروگرم در هر کیلوگرم وزن بدن برای اکسی‌تتراسایکلین، تتراسایکلین و کلرتتراسایکلین تنها و یا به صورت ترکیب توصیه شده است. مقدار ۲۰۰ میکروگرم در هر کیلوگرم عضله ۶۰۰ میکروگرم در هر کیلوگرم کبد و ۱۲۰۰ میکروگرم در هر کیلوگرم در کلیه در مورد گوسفند، طیور و مقدار ۴۰۰ میکروگرم در هر کیلوگرم برای تخم مرغ توصیه شده است.
مقدار باقی‌مانده تتراسایکلین‌ها در بافت‌های خوراکی و تخم‌مرغ یک موضوع قابل بحث است و برای جلوگیری از خطرات باقی‌مانده تتراسایکلین‌ها در مصرف‌کننده کمیته مشترک FAO، WHO و اتحادیه اروپا حد مجاز برای اکسی‌تتراسایکلین به مقدار ۱/۰ PPM در عضله ۳/۰ PPM در کبد ۲%PPM در تخم مرغ تعیین کرده است مقدار دریافت قابل قبول روزانه (AD) برای کل تتراسایکلین‌ها به مقدار ۲۵ میکروگرم برای هر کیلوگرم وزن بدن هر روز تعیین شده است.

خواص فارماکوکینتیک کلرامفنیکل :

به S50 ریبوزوم متصل می‌شود و مانع ساخت پروتئین در باکتری می‌شود و اثر باکتریواستاتیکی خود را اعمال می‌کند. انتشار وسیع در بافت‌ها مایعات بدن از جمله CNS دارد حدود نیمی از دارو با پروتئین باند می‌شود. متابولیزم دارو کبدی است. دفع کلیوی با نیمه عمر ۵/۴-۵/۸ ساعت دارد.
روش مصرف این دارو به صورت وریدی می‌تواند باشد اوج اثر در روش وریدی ۳-۱ ساعت است.
پس از تزریق این دارو در گاو زمان خاص قطع دارو ۱۶۵ ساعت می‌باشد.به هیچ عنوان نباید باقی مانده این آنتی‌بیوتیک در غذای مصرفی انسان وجود داشته باشد به دلیل اثرات مضر شدید این آنتی‌بیوتیک.