۱-۸- وضعیت دیابت در جهان
جمعیت بالغین جهان(بالای ۲۰ سال ) طی سال های ۲۰۲۵-۱۹۹۵ میلادی در حدود %۶۴ افزایش میابد و پیشبینی می شود که شیوع دیابت نیز از% ۴ در سال ۱۹۹۵ به %۵٫۴ در سال ۲۰۲۵ برسد.طی این مدت جمعیت افراد مبتلا به دیابت %۱۲۲ افزایش خواهدیافت . تعداد بیماران در کشورهای توسعه یافته با% ۴۲ افزایش از ۵۱ میلیون نفر به ۷۲ میلیون نفر می رسد،اما در کشورهای در حال توسعه با %۱۷۰ افزایش، تعداد بیماران از ۸۴ میلیون نفر به ۲۲۸ میلیون نفر خواهدرسید.
۱-۹- مرگ ومیر ناشی از دیابت
در گذشته مرگ های منسوب به دیابت، سالانه ۸۰۰,۰۰۰ مورد برآورد شده بود؛ اگرچه مدت هاست مشخص شده که این برآورد بسیار کمتر از میزان واقعی است . برآورد معقول تر بیانگر آن است که سالانه ۴,۰۰۰,۰۰۰ مرگ ناشی از این بیماری در جهان رخ می دهد . به این ترتیب دیابت عامل %۹ کل مرگ های جهان است.
بسیاری از مرگ های منسوب به دیابت ناش ی از عوارض قلبی عروقی است . مرگ های ناشی از دیابت زودهنگام است و زمانی اتفاق می افتد که بیماران ازنظر اقتصادی در جامعه فعال هستند.
۱-۱۰- هزینه های دیابت
براساس مطالعات به عمل آمده در هندوستان، چنانچه در یک خانواده ی کم درآمد هندی یک فرد بزرگسال مبتلا به دیابت در آن زندگی کند، معادل ۲۵ % از کل درآمد خانواده به مراقبت دیابت اختصاص می یابد. در یک خانواده ی آمریکایی که یک کودک مبتلا به دیابت دارند، ۱۰ % درآمد خانواده به کنترل دیابت اختصاص می یابد. کل هزینه ی مراقبت های بهداشتی یک فرد مبتلا به دیابت در ایالات متحده دو تا سه برابر بیش از کسانی است که به این بیماری مبتلا نیستند . به عنوان مثال در سال ۱۹۹۷ هزینه ی درمان دیابت در ایالات متحده ۴۴ میلیارد دلار محاسبه شده است. تجزیه و تحلیل هزینه های مراقبت های بهداشتی که اخیراً در منطقه ی غرب اقیا نوس آرام و در سازمان جهانی بهداشت به عمل آمد، نشان گر آن است که ۱۶ % مخارج بیمارستانی مربوط به افراد مبتلابه دیابت بوده است.هزینه های دیابت بر هر فرد و در همه جا تأثیرگذار است . این هزینه ها فقط مخارج مالی نیستند . هزینه های نامحسوس همچون درد، اضطراب، ناراحتی، سردرد و به طورعمده کاهش کیفیت زندگی است که به طور کلی در زندگی مبتلایان و خانواده ی آنها تأثیرگذار بوده و تقریباًُ غیرقابل محاسبه است.
۱-۱۱- پیشگیری و کنترل دیابت
در سال ۱۹۸۹ و در چهل ودومین مجمع جهانی بهداشت که ۳۲ کشور از مناطق ششگانه ی سازمان جهانی بهداشت در آن شرکت داشتند، با توجه به احساس نیاز به اقدام، برنامه ای تحت عنوان به وجود آمد. برمبنای این تصمیم، از تمام اعضا دعوت شد تا « پیشگیری و کنترل دیابت ملیتوس » وضعیت دیابت را در کشورهای خود بررسی کرده و با درنظر گرفتن وضعیت محلی، برای پیشگیری و کنترل آن برنامه ریزی کنند. اصلاح شیوه های زندگی (رژیم غذایی مناسب و افزایش فعالیت و کاهش منطقی وزن )، همراه با یک برنامه ی آموزشی مداوم در یک دوره ی زمانی ۶ ساله، باعث کاهش ابتلا به دیابت در چند مورد شده است. اگرچه نتایج استفاده از این روش ها به راحتی قابل اندازه گیری نیست، اما اگر در یک جامعه اجراشود هزینه اثربخش به نظر می رسد. چنین برنامه هایی در فقیرترین مناطق جهان به خصوص مناطقی که ازنظر منابع مالی محدود هستند باید به اجرا درآید . اقدام های پیشگیرانه ای مانند اصلاح رژیم غذایی و انجام فعالیت بدنی روزانه، نه تنها در پیشگیری و کنترل دیابت مؤثر هستند، بلکه موجب کاهش چاقی، بیماریهای قلبی عروقی و حتی برخی از سرطان ها می شوند.
پیشگیری ثانویه شامل جستجوی زودهنگام و به موقع (غربالگری)، پیشگیری از عوارض و درمان (بیماریابی) است. غربالگری و بیماریابی به موقع موجب ارتقای کیفی زندگی شده و در کاهش هزینه ها مؤثر است. به خصوص از تعداد موارد بستری در بیمارستان کاسته می شود. درمان فشار خون و چربی خون بالا به اندازه ی کنترل قند خون قادر به کاهش خطر بروز وپیشرفت عوارض دیابت است (در انواع دیابت). یکی دیگر از راهکارهای مؤثر و اقتصادی، پیشگیری از زخم شدن پاها (پای دیابتی) است.
غربالگری جهت پروتئین اوری راهکار ارزشمند دیگری درجهت پیشگیری از بروز یا کاهش سرعت پیشرفت نارسایی کلیه است . به علاوه از آنجا که قبل از بروز بیماری کلیه پروتئین اوری مختصری وجوددارد، غربالگری از این نظر نیز موجب کاهش هزینه های دیابت می شود.اقدام هایی که جهت کاهش مصرف دخانیات به عمل آمده است به کنترل دیابت نیز کمک می کند.
استعمال دخانیات (سیگار) با کنترل ضعیف قند خون ارتباط مستقیم داشته و موجب افزایش فشار خون و بروز بیماری های قلبی در افراد مبتلا به دیابت سیگاری نسبت به بیماران غیرسیگاری می شود. [۴۱]
۱-۱۲- داروها
گروه های مختلف دارویی
قرص های دیابت شامل ۴ گروه اصلی به شرح زیر می باشند:
▪ گروه اول: افزایش دهنده ترشح انسولین از لوزالمعده است
▪ گروه دوم: مسئول کاهش تولید گاز در کبد می باشد
▪ گروه سوم: موجب کاهش جذب گلوکز از روده ها می گردد و به این ترتیب نقش مهمی در کاهش قند خون بعد از غذا دارد
▪ گروه چهارم: گروهی جدید است و باعث کاهش مقاومت بدن به انسولین می گردد که یکی از مهم ترین علل افزایش قند خون در دیابت نوع دو است
رایج ترین قرص های ضددیابت که برای کنترل قند خون در دیابت نوع دو مصرف می شوند، قرص های ضددیابت صرفا به منظور کنترل قند خون در دیابت نوع دو مصرف می شوند. درمان دیابت نوع دو در درجه اول، اصلاح شیوه زندگی است؛ چون دیابت نوع دو ، اساسا یک بیماری وابسته به شیوه زندگی است.
اگر اصلاح شیوه زندگی، مقدور یا موثر نباشد؛ آن گاه باید از داروهای خوراکی ضد دیابت استفاده نمود و اگر این داروها هم نتوانند قندخون را کنترل کنند و یا دیابت نوع دو ، با عوارض همراه شود آن گاه ناچار هستیم به جای قرص از انسولین استفاده کنیم.
بیمارانی موفق هستند که از همان ابتدا با اصلاح شیوه زندگی خود از حداقل دارو استفاده کنند و خود را وابسته به داروها نکنند. کنترل وزن، الگوی تغذیه صحیح، تحرک جسمانی، ورزش، ترک سیگار، کنترل فشار خون و ترک عادات و رفتارهای پُرخطر، می تواند ما را از داروهای ضد دیابت نوع دو ، بی نیاز کند. قرصهای ضد دیابت، بدون استثنا دارای عوارض جانبی هستند. داروهای ضد دیابت پُرمصرف به گروههای زیر تقسیم می شوند:
۱-۱۲-۱- سولفونیل اوره ها
این گروه، قدیمی ترین داروهای ضد دیابت محسوب می شوند. تولازاماید، اولین دارویی است که برای دیابت نوع دو به جامعه پزشکی عرضه شد (سال ۱۹۵۰). تولبوتاماید، کلرپروپاماید و استوهگزاماید به تدریج وارد بازار شدند. کلروپروپاماید در سه تا چهار دهه پیش، روی قلم پزشکان و جزو پُرمصرف ترین داروهای ضد دیابت بود. داروهای سولفونیل اوره نسل جدید شامل گلی پی زاید، گلی می پی راید، گلی بوراید، گلی بن کلاماید و… هستند که با اسامی تجارتی (براند) مختلفی در بازار ایران موجود هستند؛ یا ساخت داخل و یا به صورت وارداتی. پُرمصرف ترین این گروه از داروها، همان گلی بن کلاماید است.
مکانیسم اثر این داروها از طریق تحریک سلول های بتا و ترشح انسولین است. دارو باید قبل از غذا مصرف شود. دو عارضه مهم دارو، یکی افت قند خون(هیپوگلیسمی) و دیگری اضافه وزن است. بعد از چند سال، دارو بی اثر خواهد شد و سلول های بتا دیگر به دارو جواب نمی دهند. برای چاق ها، داروی مناسبی نیست. به صورت قرص های پنج میلی گرم در ایران ساخته شده است. سولفونیل اورههای نسل اول امروزه مصرف نمی شوند مگر در موارد خاص و با عادت بیمار به آن ها.
۱-۱۲-۲- بی گوانیدها
پُرمصرف ترین داروی این گروه، همان متفورمین است. این دارو، اولین داروی انتخابی در دیابت نوع دو ، به ویژه در چاق ها است این دارو در چند دهه قبل وارد بازار شدند ولی بعد از مدتی توسط FDA جمع آوری شد و در سال های اخیر مجددا مورد تایید قرار گرفت. متفورمین[۶۶]، افت قند خون(هیپوگلیسمی[۶۷]) نمی دهد و چاق نمی کند و حتی برعکس، لاغر هم می کند. مصرف متفورمین ممکن است چربی بد (LDL)[68] و تری گلیسرید[۶۹] را هم پایین بیاورد. تهوع، اسهال، سوءهاضمه از عوارض نسبتا متداول و اسیدوز لاکتیک از عوارض نادر ولی مهلک این دارو محسوب می شود. علت جمع آوری متفورمین و فن فورمین در چند دهه قبل، همین عارضه اسیدوز لاکتیک[۷۰] بود. این عارضه امروزه خیلی به ندرت ممکن است دیده شود. مصرف دارو بعد از مصرف غذا است. انواع آهسته و معمولی آن، به اسامی تجارتی مختلف و با قدرت مختلف وجود دارد. در ایران هم به صورت قرص های ۵۰۰ و ۱۰۰۰ میلی گرمی و با نامهای تجاری گوناگون، ساخت کارخانجات داخلی و وارداتی هم اکنون موجود است. متفورمین فعلا داروی خط اول درمان در دیابت نوع دو محسوب می شود.
مکانیسم اثر دارو، از طریق کاهش تولید گلوگز در کبد، کاهش مقاومت به انسولین و افزایش سوخت گلوکز در بافت های محیطی است. یکی از نکات جالب در ارتباط با متفورمین، کاربرد آن در سایر بیماری ها است؛ مانند تخمدان پلی کیستیک، القای تخمک گذاری، چاقی و حتی بعضی سرطان ها که هیچ کدام به طور قطع و یقین به اثبات نرسیده و تنها در دیابت نوع دو ، این دارو همچنان یکه تاز است.
۱-۱۲-۳- آکاربوز
مهارکنندگان آنزیم گوارشی
آلفاگلوکوزیداز[۷۱]، آنزیم مخصوصی است که موجب جذب گلوکز از روده می شود. داروهای مهارکننده این آنزیم می توانند قند خون را کاهش دهند و از جذب گلوکز، جلوگیری کنند. معروف ترین و قدیمی ترین آن ها آکاربوز[۷۲] است که با نام های تجارتی مختلف در ایران موجود است. دارو باید با اولین لقمه غذا مصرف شود تا بتواند جذب گلوکز در روده ها را کُند نماید. غالبا همراه با سایر داروها تجویز می شود. دو عارضه شایعه این داروها،اسهال و سوءهاضمه (نفخ) می باشد. میگ لیتول[۷۳]، ترکیب جدیدتری از این گروه است. از ۲۵ میلی گرم شروع و تدریجا هر چهار تا شش هفته، ۲۵ میلی گرم در روز اضافه می شود.
۱-۱۲-۴- تیازولیدیندایونها (TZD)
این داروها حساسیت عضلات و بافت چربی را نسبت به اثر انسولین بالا می برند. همچنین ممکن است چربی خوب (HDL) را اندکی افزایش دهند ولی به همان نسبت ممکن است چربی بد (LDL) را نیز بالا ببرند. اضافه وزن و ادم یا خیز (تجمع آب زیر پوست) از عوارض شناخته شده این داروها است. نارسایی قلب و حتی حمله قلبی با این داروها گزارش شده و به همین علت، در سال ۲۰۰۷، اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا، رسما هشدار داد که ” روزی گلیتازون[۷۴] ” ممکن است موجب حمله قلبی و حتی مرگ شود. ضایعات کبدی شدید نیز گزارش شده است. دو ترکیب دارویی با نام ژنریک روزی گلیتازون و پیوگلیتازون[۷۵] در این گروه معروف تر هستند. در ایران دو نام تجارتی از این داروها به صورت قرصهای ۱۵، ۳۰ و ۴۵ میلی گرمی موجود است. اثر عمده این داروها، کاهش مقاومت به انسولین، افزایش جذب گلوکز در بافتها و کاهش جزیی در تولید گلوکز توسط کبد است.
۱-۱۲-۵- مگلی تینایدها[۷۶]
این دسته دارویی موجب تحریک لوزالمعده و ترشح بیشتر انسولین می شوند ولی زمانی موثر هستند که قبل از غذا خورده شوند. اگر قرار نیست یک وعده غذا صرف شود، دارو نیز نباید مصرف شود. رپاگلی ناید و ناتگلی ناید دو فرآورده ژنریک از این گروه هستند که با دو نام تجارتی معروف به صورت وارداتی در بازار ایران موجودند،( با نام ژنریک رپاگلی ناید). اگر همراه با سولفونیل اوره مصرف شوند، خطر افت قند خون مضاعف خواهد شد زیرا هر دو دارو، ترشح انسولین را تحریک و اثر یکدیگر را تقویت می کنند. مصرف الکل همراه با این قبیل داروها، خطر افت قند را خیلی بالا می برد. این قرص ها با قدرت ۵/۰، ۱ و ۲ میلی گرمی تهیه شده است.
دو داروی بسیار جدید و تزریقی که اخیرا توسط FDA تایید شدهاند:
باید خاطرنشان ساخت که هر روز داروی جدیدی توسط شرکت های دارویی تولید و به بازار مصرف عرضه می شود.
شرکت های بزرگ داروسازی می دانند با صرف هزینه های سرسام آور، چگونه از یک فرآورده معمولی و جدید یک معجزه گر بسازند.
فصل دوم
روش کار
۲-۱- رسم مشتقات
در ابتدا مشتقات (که شامل ۴۰ ساختار می باشند) را با بهره گرفتن از نرم افزار هایپرکم[۷۷] با (version 8.0) رسم و سپس با این نرم افزار یک اپتیمایز اولیه روی ساختارها انجام می شود و ساختار ها ذخیره می گردند . ]۴۲[.
۲-۱-۱- اضافه کردن متد و بهینه سازی مشتقات
در این روش DFT را به مشتقات اضافه می کنیم، و با بهره گرفتن از نرم افزار گوسین[۷۸] با (version 3.0) اپتیمایز را با متد DFT (B3LYP) [۷۹] و سری پایه (d)6-31G با نرم افزار های فوق انجام داده و ساختار های بهینه از این مشتقات را بدست می آوریم.
۲-۱-۲- اضافه کردن توصیفگرهای مولکولی به مشتقات
حال برای ساختارهای بهینه شده باید توصیفگرهایی تعریف شود که مقادیر کدگذاری شده برای هر توصیفگر با عدد مشخص شده و این کار با نرم افزار دراگون[۸۰] با (version 5.0) انجام می شود. این نرم افزار حاوی ۳۲۲۶ توصیفگر و در ۲۲ گروه تقسیم بندی شده است که در هر گروه تعدادی توصیفگر خاص با ویژگی منحصر به فرد در آن وجود دارد در زیر نام گروه و تعداد توصیفگرهای موجود در هرگروه آمده است:
-
- Constitutional descriptors (48) 2. topological descriptor (119)
-
- walk and path counts (47) 4. Connectivity indices (33)
-
- information indices (47) 6. 2D autocorrelations (96)
-
- edge adjacency indices (107) 8. Burden eigenvalues (64)
- topogical charge indices (21) 10. Eigenvalue-based descriptors (44)
[شنبه 1400-08-01] [ 11:24:00 ب.ظ ]
|